编者按：基因表达谱已经成为早期乳腺癌管理的关键临床工具。这些检测方法中应用最广泛的是21基因Oncotype DX复发评分（RS）。它是一种有效的多基因检测方法，在早期HR+/HER2-浸润性乳腺癌患者中，可以用来指导辅助治疗决策。这种检测方法的接受和使用的确改变了辅助决策的治疗格局，NCCN已经认可将其作为一种预后和预测工具。迄今为止，它仍然是唯一具有1级证据的多基因检测工具，证明了预测化疗益处。本文中，美国学者对NCDB数据库的数据进行了分析，评估了RS在年轻乳腺癌患者中的预测价值。

 

过去二十年中，乳腺癌死亡率的显著降低主要归功于各项筛查项目的广泛实施、辅助治疗的适应症和选择的扩大，以及局部治疗的改进。在此期间，多项研究调查了辅助化疗方案对患者复发和生存的影响。早期乳腺癌试验合作小组（EBCTCG）的荟萃分析总结表明¹，患者对化疗的获益因年龄而异，对年轻女性的生存率的影响更大。EBCTCG荟萃分析报告称¹，50岁以下的ER阳性乳腺癌患者中，加入化疗后15年乳腺癌死亡率降低了38%，而50～69岁的女性乳腺癌死亡率仅降低了20%。本荟萃分析和其他试验结果提示，20世纪80年代和90年代，ER阳性乳腺癌患者化疗的使用增加了，尤其是在年轻女性中²。

 

在此期间未接受化疗的患者复发率一般为中等。在NSABP B-20研究中，只有15%的患者在5年内出现复发。这表明，如果所有的ER阳性、淋巴结阴性（pN0）乳腺癌患者都接受了化疗，那么其过度治疗的风险很大³。用传统的临床病理特征作为肿瘤生物学的替代品并不精确，因此，有学者建议应该用其他潜在的生物标志物进行深入研究，以更好地确定哪些患者可能从全身治疗中有最大获益⁴。

 

两项大规模前瞻性试验TAILORx和RxPONDER评估了RS对化疗获益的影响^5，6。这些研究提供了明确的证据，表明绝经前患者比绝经后患者从化疗中受益更多。TAILORx研究表明，在淋巴结阴性且RS为11-25的患者中，只有年龄在50岁或以下、RS为16-25的患者从化疗中获益增加，化疗与较低的远处复发率相关；RS为16-20的患者在9年时降低1.6%，RS为21-25的患者降低6.5%⁶。RxPONDER研究结果表明，只有RS为0-25的淋巴结阳性（pN1）绝经前患者从化疗中获益，化疗联合内分泌治疗（化疗内分泌治疗）与单纯内分泌治疗相比，5年侵袭性复发率低4.9%⁵。因此，化疗的适应症在绝经前患者中扩大了。

 

虽然多项研究分析了化疗对绝经后患者的益处，但很少有研究专门探讨化疗对绝经前患者的不同益处。在参与关键癌症验证研究的患者中，33%的患者在癌症诊断时年龄小于50岁，在TAILORx中，只有27%的患者年龄在41-50岁之间，而在RxPONDER中，这一比例为21%。此外，这些试验是针对患者疾病复发主要终点设计的，因此不足以检测总生存期的差异。在年轻患者中，他们通常缺乏相互竞争的合并症，总生存期主要反映疾病特异性生存期；因此，具有真实世界数据的大型回顾性数据库可能是评估化疗潜在生存益处的合适队列。因此，美国学者对相关数据进行了分析，以确定在患有早期浸润性乳腺癌的年轻女性（40-50岁）中，化疗的生存获益是否因淋巴结状态和RS而不同。

 

 

 

研究者从美国国家癌症数据库（NCDB）选取了2010年至2018年间被诊断为ER阳性和/或PR阳性、HRE2阴性的40-50岁女性浸润性导管癌患者。符合条件的女性包括pN0且RS为16-100，以及pN1且RS为0-100。根据NCCN癌症检测指南，我们只纳入了肿瘤大小至少5mm且病理淋巴结为阴性的患者，排除导管原位癌（DCIS）、T4期肿瘤、≥pN2或转移性疾病的女性。接受新辅助化疗、RS评分或化疗数据缺失的女性也被排除在外。

 

根据既往发表的研究，将患者根据病理淋巴结分期和RS分为临床相关亚组，比较各亚组化疗的总生存期（OS）获益。在淋巴结阴性疾病患者中，复发评分为16-25和26-30的患者被纳入不同的组，因为既往对低、中、高危亚组的定义存在差异。对于淋巴结阴性疾病患者，亚组的定义类似，基于最近对复发评分为0-25的研究，OS定义为从乳腺癌诊断到因任何原因死亡的时间，或最后一次随访的日期。使用各预先指定组的Kaplan-Meier（KM）曲线来比较未调整的OS，并使用log-rank检验来检验RS组之间的单变量差异。Cox比例风险模型也用于解释保险状态、等级、PR状态和病理分期的差异。

 

 

共有15422例患者符合入组标准，构成最终队列。其中6991例（45.3%）患者接受了辅助化疗，8431例（54.7%）患者未接受辅助化疗（图1）。

 

图1.研究模式

 

pN0患者11028例，pN1患者4124例。中位随访时间为66.4个月（IQR为50.6～86.6）。研究人群特征如表1所示。两组患者的中位年龄相似，接受化疗的患者中位年龄为46岁，而未接受化疗的患者中位年龄为47岁。在符合纳入标准的患者中，76.9%的患者RS＜25。其中，大约三分之一（33.6%）的患者接受了化疗。在每个淋巴结亚组中，45.0%的淋巴结阴性患者和46.2%的淋巴结阳性患者都接受了化疗。接受化疗的患者也比未接受辅助内分泌治疗的患者更多（90.5%vs 87.3%）。接受化疗的患者也更有可能肿瘤更大、分期偏晚（P＜0.001）。

 

表1.患者特征

 

 

在未经调整的Kaplan-Meier分析中，对于RS 16-25或26-30分的淋巴结阴性患者，化疗没有OS获益（图2A，B）。RS 31-50的患者有生存获益的趋势，但这种影响不具有统计学意义（图2C；P=0.06）。RS＞50分的患者，从化疗中没有明显获益；然而，在这组患者中有一个非常小的事件率（n=33）（数据未显示）。经过化疗、RS组、保险状态、分级、PR状态和病理分期调整后的Cox比例风险模型表明，RS是40-50岁pN0疾病患者OS的独立预后因素（表2）。亚组分析显示，在接受测试的任何亚组中，化疗均无统计学意义上的独立获益，尽管RS 31-50亚组有生存获益的趋势（P=0.06；表3）。

 

图2.未调整的pN0患者的总生存期K-M曲线，以复发评分组计算。A RS 16-25，B RS 26-30，C RS 31-50

 

表2.RS组总生存期分层

 

▌淋巴结阳性患者

 

在pN1疾病患者中使用Kaplan-Meier分析，结果显示，在RS为31-50的患者中，化疗与OS改善相关（P＜0.001），但在RS为0-25的患者中没有观察到（P=0.41）（图3A，C）。RS＞50的患者从化疗中没有看到统计学上的获益，尽管在淋巴结阴性患者中注意到，该组的事件率非常低（n=4）（数据未显示）。Cox比例风险模型显示，RS能够预测40-50岁患者的OS获益（表3）。Cox模型显示，只有RS 31-50岁的患者从化疗中独立获益（P=0.02；表3），在RS≤30的淋巴结阳性患者中未见生存获益。

 

图3.未调整的pN1患者的总生存期K-M曲线，以复发评分组计算。A RS 16-25，B RS 26-30，C RS 31-50

 

表3.患者接受化疗和总生存的情况

 

 

Oncotype DX和其他多基因检测有助于全面减少HR+/HER2-乳腺癌患者化疗的使用。尽管如此，有一种普遍的看法是，年轻女性比老年女性从化疗中的获益更多。因此，与老年乳腺癌患者相比，年轻乳腺癌患者在每个疾病阶段往往更频繁地接受化疗。然而，年轻女性在临床试验中的代表性也往往不足，这可能限制了临床试验结果在临床中的推广。为了克服这一限制，美国学者使用了NCDB数据库的数据进行了分析，该数据库捕获了美国所有新诊断的80%的乳腺癌患者。

 

该项分析共纳入了15000名乳腺癌患者，相比之下，TAILORx研究纳入了3054名年龄在50岁或以下的患者，RxPONDER纳入了1077名年龄在40-49之间的患者。更大的样本量可以更有效地检测年轻患者群体的生存差异。由于先前的研究在绝经前患者中很少发生事件，我们希望特别关注RS是否可以在很少有竞争性死亡原因的年轻人群中改进化疗建议，其中OS主要反映了疾病特异性生存率。

 

研究结果首次证明，RS是年轻且淋巴结阴性乳腺癌患者OS的预后因素。NSABP B-14对纳入的患者进行回顾性分析结果表明，RS与淋巴结阴性患者的远处复发独立相关，与年龄无关。Oncotype检测纳入了既往接受过阿那曲唑、他莫昔芬治疗的患者，单药或联合（ATAC）试验的绝经后患者的检测同样显示，RS是淋巴结阴性患者复发的预后因素。年龄＞65或者＜65不影响RS的预后价值。重要的是，尽管这些试验分析了RS与复发风险的关系，但它们在RS与生存终点的关系方面的报道不足。在此，该项研究分析扩展了先前的研究结果，得出结论：在较年轻（40-50岁）的淋巴结阴性乳腺癌患者中，RS是预测患者OS的预后因素。

 

总之，该项分析证明，在一大批年龄在40-50岁的早期HR+/HER2-浸润性乳腺癌中，无论淋巴结状态如何，RS对总生存期仍有预后价值。然而，化疗并不能改善RS为0-25的年轻患者的OS，甚至在pN1疾病患者中，仅改善RS＞30的患者的OS，而pN0且RS＞30患者的OS有改善的趋势。因此，在40-50岁患有中期RS的女性中，化疗决策应该特别敏感，因为它可能不会为许多女性提供生存益处。这些发现支持一种共享的决策方法，即使在年轻患者中，也可以对化疗的高度偏好敏感决策，其中许多患者可能无法获得实质性的生存益处。

 

▌参考文献：

 

1、Group EBCTC.Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival:an overview of the randomised trials.Lancet.2005;365(9472):1687–717.https://doi.org/10.1016/s0140-6736(05)66544-0.

 

2、Mariotto A，Feuer EJ，Harlan LC，Wun L-M，Johnson KA，Abrams J.Trends in use of adjuvant multi-agent chemotherapy and tamoxifen for breast cancer in the United States:1975–1999.J Natl Cancer Inst.2002;94(21):1626–34.

 

3、Fisher B，Dignam J，Wolmark N，et al.Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative，estrogen receptor-positive breast cancer.J Natl Cancer Inst.1997;89(22):1673–82.

 

4、Fisher B，Redmond C.Systemic therapy in node-negative patients:updated findings from NSABP clinical trials.J Natl Cancer Inst Monogr.1992;11:105–16.

 

5、Kalinsky K，Barlow WE，Gralow JR，et al.21-Gene assay to inform chemotherapy benefit in node-positive breast cancer.N Engl J Med.2021;385(25):2336–47.https://doi.org/10.1056/NEJMoa2108873.

 

6、Sparano JA，Gray RJ，Makower DF，et al.Adjuvant chemotherapy guided by a 21-gene expression assay in breast cancer.N Engl J Med.2018;379(2):111–21.https://doi.org/10.1056/NEJ Moa1804710.

 

7、Nash，A L et al.“Survival Benefit of Chemotherapy According to 21-Gene Recurrence Score in Young Women with Breast Cancer.”Annals of surgical oncology，10.1245/s10434-022-12699-3.8 Jan.2023，doi:10.1245/s10434-022-12699-3