编者按：近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）和抗体偶联药物（ADC）无疑是实体瘤治疗领域炙手可热的新星，胃癌领域也不乏众多研究突破和治疗变革。在即将举行的2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2023）上，胃癌系统治疗领域有哪些研究值得我们期待？四川省肿瘤医院金永东教授为我们总结如下。

 

 

Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in Chinese patients(pts)with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer(GC)or gastroesophageal junction adenocarcinoma(GEJA):Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06(DG06)trial

德曲妥珠单抗（T-DXd）用于经治HER2阳性局部晚期/转移性胃癌（GC）或胃食管结合部腺癌（GEJA）的中国患者（PT）：来自II期单臂DESTINY-Gastric06（DG-06）试验的主要疗效和安全性

摘要号：172P

会议环节：Poster viewing session

汇报时间：12月2日，05:50 PM-06:00 PM

汇报者：Zhi Peng（中国北京）

 

背景：中国HER2阳性晚期/复发性GC/GEJA患者的治疗选择有限。T-DXd是一种靶向HER2的抗体偶联药物，T-DXd 6.4 mg/kg已经在美国、欧盟、日本、韩国和新加坡获得批准，用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗方案的成人局部晚期/转移性GC/GEJA。在DESTINY-Gastric01（DG-01）研究中，与标准疗法相比，T-DXd显著改善了来自日本/韩国的HER2阳性晚期GC/GEJA患者的治疗缓解率和总生存期（OS）。

 

方法：在这项开放标签、单臂、2期试验（NCT04989816）中，HER2阳性（免疫组织化学[IHC]3+或IHC 2+/原位杂交[ISH]+，由中心实验室提供）的晚期GC/GEJA患者（既往接受过≥2种治疗方案，包括氟嘧啶和铂类药物）接受T-DXd 6.4 mg/kg静脉滴注，每3周一次。主要终点是根据RECIST v1.1通过独立中心审查（ICR）确认的客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估（INV）确认的ORR、INV确认的持续缓解时间（DOR）、INV确认的无进展生存期（PFS）和OS。研究还评估治疗的安全性和耐受性。

 

结果：在数据截止日（2023年6月16日），共入组95例患者（意向性治疗[ITT]），73例患者经中心实验室确认为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+，全分析集[FAS]）。在FAS人群中，65.8%的患者年龄＜65岁，72.6%为IHC 3+，30.1%的患者原发肿瘤部位为GEJ。疗效和安全性数据见下表。

 

 

结论：在HER2阳性晚期GC/GEJA的中国患者中，T-DXd的初步分析显示了具有临床意义和持久的客观缓解率，安全性事件可控，并且与DG-01研究结果一致。

 

 

Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)for pretreated patients(pts)with HER2-expressing solid tumors:Primary analysis from the DESTINY-PanTumor02(DP-02)study

德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗HER2表达实体瘤患者（PT）：DESTINY-PanTumor02（DP-02）研究的初步分析

摘要号：74MO

会议环节：Mixed Proffered paper and Mini oral session:Developmental and precision medicine

汇报时间：12月1日10:45 AM-10:55 AM

汇报者：Do-Youn Oh（韩国首尔）

 

背景：T-DXd对HER2表达的乳腺癌和胃癌患者显示出显著的生存益处。DP-02研究中期数据显示，HER2表达肿瘤的ORR和DOR较好（ASCO 2023）。除了初步报道mOS和mPFS数据之外，还进行了更为细致的数据分析。

 

方法：这项开放标签的II期研究（NCT04482309）评估了HER2表达（IHC3+/2+，通过当地或中心检测）、接受过≥1种全身治疗（TX）的局部晚期/转移性疾病或无替代TX选择的患者，接受T-DXd（5.4 mg/kg，每3周一次）治疗。主要终点为研究者评估确认的ORR。次要终点包括安全性、DOR、PFS和OS。

 

结果：截至2023年6月，共有276例患者接受治疗，包括胆道（BTC）、膀胱（URO）、宫颈（CC）、子宫内膜（EC）、卵巢（OC）、胰腺（PC）或其他肿瘤，中位随访12.75（范围：0.4–31.6）个月，72.3%的患者既往接受了≥2种治疗。在所有患者中，研究者评估的ORR（95%CI）为37.1%（31.3，43.2），中位DOR（95%CI）为11.3个月（9.6，17.8），中位PFS（95%CI）为6.9个月（5.6，8.0），中位OS（95%CI）为13.4个月（11.9，15.5）。在IHC 3+表达的患者（中心确认，n=75）中，ORR为61.3%（49.4，72.4），中位DOR为22.1个月（9.6，未达到），中位PFS为11.9个月（8.2，13.0），中位OS为21.1个月（15.3，29.6）。下表显示了所有患者和IHC 3+患者按肿瘤类型划分的ORR、PFS和OS。在40.8%的患者中发生了≥3级的治疗相关AEs，8.6%的患者因治疗相关AEs而停止治疗。10.5%（n=28）的患者被判定为治疗相关的间质性肺病/非感染性肺炎，大多数（n=24，9.0%）为≤2级事件，有3例（1.1%）为5级事件。

 

结论：该研究在经治的HER2表达肿瘤患者中观察到对T-DXd的持久反应以及有临床意义的PFS和OS，其安全性与已知特征一致。这些数据支持T-DXd作为HER2表达肿瘤的一种潜在治疗选择。

 

 

Pathological complete response(pCR)to durvalumab plus 5-fluorouracil，leucovorin，oxaliplatin and docetaxel(FLOT)in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer(GC/GEJC):Interim results of the global，phase III MATTERHORN study

度伐利尤单抗联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）治疗可切除胃癌和胃食管结合部癌（GC/GEJC）的病理完全缓解（PCR）：全球III期MATTERHORN研究的中期结果

摘要号：129O

会议环节：Proffered Paper session:Gastrointestinal tumours

汇报时间：12月1日02:15 PM-02:25 PM

汇报者：Do-Youn Oh（韩国首尔）

 

背景：全球、III期、随机、双盲、安慰剂（P）对照MATTERHORN研究（NCT04592913）评估了可切除GC/GEJC换着（PT）使用度伐利尤单抗（D）联合FLOT围术期治疗。此处报告预先计划的中期分析（IA）结果。

 

方法：可切除（＞T2 N0-3 M0/T0-4 N1-3 M0）GC/GEJC患者按1:1随机分组，度伐利尤单抗组患者术前和术后均接受2剂度伐利尤单抗（1500mg，D1，Q4W）或安慰剂联合4剂FLOT（D1/D15，Q2W），然后序贯10剂度伐利尤单抗或安慰剂（D1，Q4W）辅助治疗。IA是在所有随机患者接受或排除手术后进行的。通过中央审查（改良Ryan）评估pCR率的优越性（α=0.1%，双侧）；还评估了手术和安全性结果。

 

结果：共有474例患者被随机分配到每个治疗组。两组的亚洲患者比例为19%，两组之间的基线特征平衡。大多数患者为胃癌（68%），CT3期和CT4期患者比例分别为66%和25%，CLN+患者比例为70%。与安慰剂组相比，度伐利尤单抗组观察到pCR的统计学显著改善（19%vs 7%，Δ12%，比值比[OR]=3.08，P＜0.00001）。度伐利尤单抗组的完全病理学缓解/接近完全病理学缓解（pCR/pNCR）率为27%，安慰剂组为14%。手术率和R0切除率（在接受手术的患者中）在度伐利尤单抗组（分别为87%和86%）和安慰剂组（分别为84%和86%）中相似。度伐利尤单抗组的降期患者比例更高（根据中央审查，PT0：21%vs 10%；PN0：47%vs 33%）。两组的中位暴露时间相似，不良事件发生率相似。

 

 

结论：在围手术期FLOT治疗中加入度伐利尤单抗，对可切除GC/GEJC的pCR有临床意义和统计学意义的改善，且安全性可耐受。MATTERHORN研究正在开展中，主要研究终点是无事件生存期（EFS）。

 

 

The phase III，randomized，double-blind，placebo-controlled KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+metastatic gastric or gastroesophageal junction(mG/GEJ)adenocarcinoma

帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2+转移性胃或胃食管结合部（mG/GEJ）腺癌的III期、随机、双盲、安慰剂对照KEYNOTE-811研究

摘要号：130O

会议环节：Proffered Paper session:Gastrointestinal tumours

汇报时间：12月1日02:25 PM-02:35 PM

汇报者：Sun Young Rha（韩国首尔）

 

背景：在III期KEYNOTE-811研究前期的264例患者分析中，帕博利珠单抗（Pembro）/曲妥珠单抗联合化疗（Chemo）与安慰剂（PBO）/曲妥珠单抗联合化疗相比，ORR分别为74%和52%。这些数据促成FDA批准Pembro/曲妥珠单抗和化疗用于HER2+mG/GEJ腺癌一线治疗。此处报告预设的中期分析结果。

 

方法：入组人群为年龄≥18岁的局部晚期不可切除或转移性HER2+mG/GEJ腺癌（不考虑PD-L1）的一线治疗患者（PT），按1:1比例随机接受Pembro 200 mg静脉注射（每3周一次）或PBO静脉注射（每3周一次）联合化疗（5-FU和顺铂[FP]或卡培他滨和奥沙利铂[Capox]和曲妥珠单抗[SOC]）。根据地区、PD-L1状态和化疗选择对随机化进行分层。持续治疗≤2年或直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。双重主要终点为PFS（RECIST v1.1，BICR）或OS。中期分析的数据截止日期为2023年3月29日。

 

结果：在数据截止时，共有698例患者被随机分组（Pembro＋SOC组350例，PBO+SOC组348例）。中位随访时间为38.5个月。在所有患者中，Pembro组与安慰剂组相比，中位PFS有显著改善（10.0 vs 8.1个月，HR 0.73，95%CI：0.61~0.87，P=0.0002）。在PD-L1 CPS≥1的患者中，中位PFS分别为10.9和7.3个月（HR 0.71，95%CI：0.59~0.86）。在所有患者中，与安慰剂组相比，Pembro组的中位OS更长（20.0 vs 16.8个月，HR 0.84，95%CI：0.70~1.01），在PD-L1 CPS≥1的患者中（20.0 vs 15.7个月，HR 0.81，95%CI：0.67~0.98）也是如此。由于没有达到预设的显著性标准，OS继续将进行最终分析。Pembro组和安慰剂组的ORR分别为72.6%和60.1%（73.2%vs 58.4%[PD-L1 CPS≥1]），中位DOR分别为11.3个月和9.5个月。≥3级药物相关不良事件发生率分别为59%和51%。5级药物相关不良事件分别有4例（1%）和3例（1%）。

 

结论：在不可切除的HER2+mG/GEJ腺癌患者中，特别是在PD-L1 CPS≥1的患者中，与安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗相比，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗可显著改善PFS和ORR。这些数据支持使用该方案作为HER2+和PD-L1阳性肿瘤的标准选择。

 

 

近两年来，胃癌系统治疗的热点无疑是免疫检查点抑制剂（ICI）抗体偶联药物（ADC）。尤其是ADC为HER2+胃癌开启了全新的治疗时代。HER2+胃癌约占总体胃癌的15%～20%[1]，以往除了曲妥珠单抗的经典抗HER2治疗以外，各类小分子TKI大多以失败收场。T-DXd是新一代ADC，具有均质性良好的高药物抗体比（DAR≈8）、抗肿瘤“旁观者效应”等药物优势，使其在乳腺癌、肺癌等实体瘤中带来了不少重要的治疗变革。

 

T-DXd在胃癌中的探索可以追溯至I期DS8201-A-J101研究的胃癌队列[2]，T-DXd（包括5.4和6.4mg/kg，q3w）在经过多重治疗的HER2+胃癌患者中展现了积极的抗肿瘤活性，ORR达43.2%。随后则开启了T-DXd在胃癌领域的命运交响曲——DESTINY-Gastric（DG）系列研究。DG-01研究[3]选择T-DXd 6.4mg/kg剂量继续探索其在HER2+晚期胃癌的疗效和安全性，入组患者来自日韩，接受过中位2线治疗（其中17%接受过≥4线治疗），T-DXd组的ORR（51.3%vs 14.3%）相较于化疗组提升近4倍，中位PFS（5.6 vs 3.5个月）和OS（12.5 vs 8.4个月）也有不同程度的延长。DG-02研究[4]则评估了T-DXd在欧美患者（94%接受过≥2线晚期治疗）中的疗效和安全性，也获得一致的积极结果，ICR确认的ORR为42%，中位PFS和OS分别为5.6个月和12.1个月。基于这些研究证据，T-DXd在国际上已经获得欧、美、日、韩、新等国家相关适应症批准，走入了晚期胃癌的临床实践。

 

本次ESMO Asia大会报道的DG-06研究聚焦于中国患者，既往中位治疗同样为2线，ICR和INV确认的ORR分别为28.8%和35.6%，中位PFS和OS分别为5.7个月和10.2个月。目前DG-06的随访时间短于DG-01和DG-01研究，FAS人群主要来自中心确认HER2+的患者。我们也期待随着时间延长或者分析人群的扩大是否有新的数据。从目前的结果来看T-DXd在中国HER2+晚期胃癌中的疗效和安全性与既往研究一致。此外，本次ESMO Asia大会还更新报道了T-DXd治疗泛瘤种的DESTINY-PanTumor02（DP-02）研究（此前2023年ASCO报道总人群ORR达37.1%[5]），中位PFS和OS显示在总体人群中分别为6.9个月和13.4个月，其中ICH 3+的患者分别为11.9个月和21.1个月，显示了T-DXd具有积极的疗效和持久的生存获益。DP-02研究有望开启T-DXd“异病同治”的ADC泛瘤种治疗时代；而在免疫治疗领域，已经有多款免疫治疗获批用于MSI-H/dMMR实体瘤。

 

谈及免疫治疗，本次ESMO Asia大会还报道了晚期一线治疗的KEYNOTE-811研究和早期围术期治疗的MATTERHORN。在刚刚结束的ESMO大会上已经报道了这两项研究的最新结果[6-7]。KEYNOTE-811研究显示在曲妥珠单抗和化疗的标准治疗基础上联合帕博利珠单抗，可显著改善PFS（10.0 vs 8.1个月，HR 0.73，P=0.0002）；OS有延长趋势（20.0 vs 16.8个月，HR 0.84）但未达到预设统计学显著性，需要等待最终分析结果；MATTERHORN研究显示，度伐利尤单抗联合FLOT围术期治疗可显著提高pCR率（19%vs 7%，P＜0.00001），能否转化为EFS的生存获益也需要继续等待。这两项研究均有亚洲患者入组，本次ESMO Asia大会是否会有关于亚洲患者的数据分享也令人期待。

 

参考文献

 

[1]Van Cutsem E，Bang YJ，Feng-Yi F，et al.HER2 screening data from ToGA:targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer.Gastric Cancer.2015 Jul;18(3):476-84.

 

[2]Shitara K，Iwata H，Takahashi S，et al.Trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)in patients with advanced HER2-positive gastric cancer:a dose-expansion，phase 1 study.Lancet Oncol.2019 Jun;20(6):827-836.

 

[3]Shitara K，Bang YJ，Iwasa S，et al;Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer.N Engl J Med.2020 Jun 18;382(25):2419-2430.

 

[4]Van Cutsem E，di Bartolomeo M，Smyth E，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen(DESTINY-Gastric02):primary and updated analyses from a single-arm，phase 2 study.Lancet Oncol.2023 Jun 14:S1470-2045(23)00215-2.

 

[5]Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecanin patients with HER2-expressing solid tumors:DESTINY-PanTumor02 interim results.ASCO 2023，LBA3000

 

[6]Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+metastatic gastric or gastroesophageal junction(mG/GEJ)adenocarcinoma:Survival results from the phase III，randomized，double-blind，placebo-controlled KEYNOTE-811 study.ESMO2023，1511O

 

[7]Pathological complete response(pCR)to durvalumab plus 5-fluorouracil，leucovorin，oxaliplatin and docetaxel(FLOT)inresectable gastric and gastroesophageal junction cancer(GC/GEJC):Interim results of the global，phase III MATTERHORN study.ESMO 2023.LBA 73