日前，中山大学肿瘤防治中心神经外科陈忠平教授团队开展的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗复发高级别胶质瘤”Ⅱ期临床研究结果在欧洲神经肿瘤协会（EANO）大会主会场进行了口头报告，研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在高级别胶质瘤患者中表现出较好的抗肿瘤效果，为复发性高级别胶质瘤患者带来新的治疗方案。肿瘤瞭望特邀采访了陈忠平教授，请他就该项研究背景、结果及研究带来的启示进行了介绍。
编者按：日前，中山大学肿瘤防治中心神经外科陈忠平教授团队开展的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗复发高级别胶质瘤”Ⅱ期临床研究结果在欧洲神经肿瘤协会（EANO）大会主会场进行了口头报告，研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在高级别胶质瘤患者中表现出较好的抗肿瘤效果，为复发性高级别胶质瘤患者带来新的治疗方案。肿瘤瞭望特邀采访了陈忠平教授，请他就该项研究背景、结果及研究带来的启示进行了介绍。
△陈忠平教授在2023 EANO现场进行口头报告
01
肿瘤瞭望：陈教授您好，近日您公布了一项“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗复发高级别胶质瘤”的Ⅱ期临床研究的初步结果，引起了学界广泛的讨论。首先请您谈一谈该研究的设计背景是怎样的？您为何会选择使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案？
陈忠平教授：目前，胶质瘤患者的临床预后不太乐观，特别是高级别胶质瘤患者更容易出现复发。一旦患者出现复发，其预后更差，复发的脑胶质瘤尚无统一的治疗模式，不同地区、不同医院所采用的治疗模式也不相同，因此需要我们对复发脑胶质瘤患者的治疗进行探索。
免疫治疗在其他的实体瘤中具有较好的可行性，也取得了较好的治疗效果。但在胶质瘤患者治疗中应用的很少，也没有明确的治疗效果。Checkmate 143研究探索了免疫检查点抑制剂治疗脑胶质瘤的效果，虽然该研究没有得到肯定的结果，但预示了免疫治疗的可行性。还有研究提示，PD-1单抗作为新辅助治疗可以增强局部及系统的抗肿瘤免疫反应，提高患者生存[1]，这也进一步提示免疫治疗在胶质瘤领域有一定的可行性。
有研究提示，胶质瘤微环境中存在肿瘤免疫与肿瘤血管形成的相互影响[2]。免疫联合靶向抗血管生成有望成为有前景的肿瘤治疗新策略。卡瑞利珠单抗是一款人源化PD-1单克隆抗体，已在中国获批多项实体瘤适应证，包括经典型霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、鳞状/非鳞状非小细胞肺癌、食管鳞癌、鼻咽癌等不同瘤种。阿帕替尼是一款口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批治疗晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌和肝细胞癌，既往在多项脑胶质瘤相关临床研究中也取得了较好进展[3]。阿帕替尼的靶点为血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2），可以诱导肿瘤血管的正常化，从而增强免疫治疗的疗效。此外，既往多项研究证实二者联合具有可行性，尤其是临床研究中我们将其用于手术前的新辅助治疗中，也可能会增加成功的概率。基于以上原因，我们选择卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为复发高级别胶质瘤的新辅助治疗方案。
02
肿瘤瞭望：该方案在脑胶质瘤新辅助治疗中取得了可喜的结果，请您详细介绍下该研究的研究设计。
陈忠平教授：该研究是一项单中心、单臂、前瞻性临床研究（NCT04588987）。主要入组标准为：复发胶质瘤患者，年龄18～70岁；病理诊断为3～4级胶质瘤；KPS评分≥60分，具有手术切除指征（基本要求）。排除标准：之前接受过免疫治疗及抗肿瘤血管生成药物治疗。
在该研究中，患者术前2周注射一次卡瑞利珠单抗，200mg/次；术前2周开始口服阿帕替尼250mg/d，连续服用至术前7天停药。术后2周开始每2周1次卡瑞利珠单抗（剂量用法同上），术后4周每日口服阿帕替尼（剂量用法同上），直至影像学发现肿瘤进展，或患者不可耐受毒副反应。主要终点为中位生存期（mOS）。关键次要终点包括6个月和12个月的无进展生存（PFS）率、疾病进展时间（TTP）、客观缓解率及疾病控制率等。
△试验设计
03
肿瘤瞭望：您如何评价这一研究结果？未来对于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案的临床应用有怎样的研究计划与期待？在您看来，该研究对未来脑胶质瘤的治疗有哪些启示？
陈忠平教授：我在2023年欧洲神经肿瘤协会（EANO）大会上对该研究结果进行了展示。到目前为止，我们共成功入组了21例患者，纳入疗效评价的患者为19例。其中15例为胶质母细胞瘤（GBM），4例为3级胶质瘤。中位随访时间为22.37个月，患者的中位PFS为4.80个月（95%CI：2.17～9.72），中位OS为12.88个月（95%CI：7.26～NE），6个月PFS率为33.70%，6个月OS率为83.22%，12个月OS率为52.31%。
△PFS（左）和OS（右）的K-M曲线
15例GBM患者的分析显示，患者的中位PFS为3.12个月（95%CI：2.73～3.51），中位OS为13.83个月（95%CI：9.26～18.41）。安全性分析显示，最常见的3级治疗相关不良反应（TRAEs）为淋巴细胞减少症（26.4%）、高血压（21.1%）及失眠（5.3%）等。未观察到4级和5级不良事件。总体而言，该研究结果是比较理想的，患者对该方案的耐受性也较好。
既往相关研究中，Checkmate 143研究显示纳武利尤单抗单药mPFS仅为1.4个月，mOS为9.8个月[4]；Keynote-028研究显示，帕博利珠单抗在PD-L1阳性复发胶质母细胞瘤中的mPFS为2.8个月，mOS为13.1个月[5]。小样本Cloughesy研究PD-1新辅助治疗复发GBM的mPFS为3.3个月，mOS为13.7个月[1]。本研究在免疫联合抗血管药物治疗脑胶质瘤方面取得突破，虽然不同研究不能直接比较，但其PFS较既往数据有一定优势趋势，OS也比较理想，为进一步探索增强了信心。从数据上看，我们发起的这项研究并不比同类型的研究差，但目前该研究仅为单臂研究，数据样本量较小，要想让更多患者实现获益，或在更多患者中展示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的治疗优势，需进一步扩大样本研究进行探索，从而证实该联合方案的可行性。
如果扩大样本量，我们也要考虑是否应该在目前的方案上进行调整。在该研究的临床设计中我们也遇到了一些问题，如患者想入组该临床试验，但是由于一些原因，患者不愿意接受手术治疗。因此，今后对于免疫联合抗血管药物治疗复发胶质瘤的探索，我们可以分为手术和非手术两组，并可以考虑不限制其他抗肿瘤治疗，以患者临床获益最大化为目标。此外，还可以考虑胶质瘤初治时在常规治疗基础上加免疫联合抗血管药物治疗进行探索。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗取得了令人鼓舞的结果，提示了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗脑胶质瘤的可行性，为脑胶质瘤治疗提供了更多选择。今后我们还可以根据不同治疗方案及治疗策略继续进行探索，希望能够为胶质瘤患者的治疗带来更多新突破和新结果。
▌参考文献：
1、Cloughesy TF，Mochizuki AY，Orpilla JR，et al.Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes a survival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrent glioblastoma.Nat Med.2019;25（3）:477-486.doi:10.1038/s41591-018-0337-7
2、Hu T，et al.Construction and validation of an angiogenesis-related gene expression signature associated with clinical outcome and tumor immune microenvironment in glioma.Front Genet.2022 Aug 11;13:934683.
3、Li G，et al.Efficacy of apatinib combined with temozolomide in the treatment of recurrent high?grade glioma:A meta?analysis.Exp Ther Med.2023 Aug 3;26（3）:452.
4、Reardon DA，Brandes AA，Omuro A，et al.Effect of nivolumab vs bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma:the CheckMate 143 phase 3 randomized clinical trial.JAMA Oncol.2020;6:1003-1010.
5、Reardon DA，Kim TM，Frenel JS，et al.Treatment with pembrolizumab in programmed death ligand 1-positive recurrent glioblastoma:Results from the multicohort phase 1 KEYNOTE-028 trial.Cancer.2021;127:1620-1629.
陈忠平教授
主任医师，博士研究生导师
中山大学肿瘤防治中心神经外科/神经肿瘤科创科主任，胶质瘤首席专家
卫生部颅脑肿瘤专家组成员，中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会创始人/第1、2、5届主任委员。从事神经外科工作三十余年，在神经外科疾病的诊断和治疗方面拥有丰富的经验。对脑（神经系统）肿瘤的显微外科手术和综合治疗具有较深的造诣，积累了包括胶质瘤、脑膜瘤、脑转移瘤等各类神经系统肿瘤个人手术经验逾4000例，中国名医百强榜“脑胶质瘤手术TOP10医生”。主持各类神经系统肿瘤的临床和实验研究20多项，包括973分题、国家自然基金项目、SFDA注册临床试验研究。主编《神经系统肿瘤》《胶质瘤》《神经系统肿瘤化疗手册》《中枢神经系统常见肿瘤诊疗纲要》等专业参考书。获加拿大神经科学学会奖（1998）和王忠诚神经外科医师学术奖（2006）等多项荣誉。
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