以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新型抗体偶联药物（ADC）正在深度改变晚期乳腺癌的临床治疗格局，尤其是DB-03研究确立了HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+mBC）二线治疗新标准；DB-04研究为乳腺癌HER2低表达（HER2-Low）患者提供了首个有效的抗HER2的ADC治疗，此后其他ADC临床试验也报道了HER2-Low的疗效。那么，真实世界中ADC药物的疗效和安全性，以及如何对不同的ADC药物进行排兵布阵？在近期举行的2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2023）报道了多项真实世界研究，《肿瘤瞭望》邀请中国人民解放军总医院杨俊兰教授总结和点评如下。
编者按：以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新型抗体偶联药物（ADC）正在深度改变晚期乳腺癌的临床治疗格局，尤其是DB-03研究确立了HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+mBC）二线治疗新标准；DB-04研究为乳腺癌HER2低表达（HER2-Low）患者提供了首个有效的抗HER2的ADC治疗，此后其他ADC临床试验也报道了HER2-Low的疗效。那么，真实世界中ADC药物的疗效和安全性，以及如何对不同的ADC药物进行排兵布阵？在近期举行的2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2023）报道了多项真实世界研究，《肿瘤瞭望》邀请中国人民解放军总医院杨俊兰教授总结和点评如下。
真实世界T-DXd疗效“很扛打”
关于T-DXd疗效，本次SABCS大会主要是两项真实世界研究，分别是欧洲EUROPA T-DXd研究和RELIEVE研究：
2021年，欧洲启动了一项T-DXd的患者特定用药项目（Named patient program，NPP）。EUROPA T-DXd研究[1]正是基于这个NPP项目，入组来自爱尔兰、意大利和西班牙的多中心单臂真实世界研究。由于当时还没有报道DB-03、DB-04研究，因此EUROPA T-DXd研究入组的是既往过≥2线抗HER2治疗（与DB-01、DB-02研究相似）。主要终点是真实世界至T-DXd治疗中断时间（rwTTD），次要终点包括既往治疗模式、治疗中断原因、不良事件、真实世界无进展生存期（rwPFS）等。
△EUROPA T-DXd研究设计
该研究共分析了170例患者，中位随访时间为18.0个月。总体人群的中位rwTTD为20.8个月（95%CI：17.0个～无法计算[NC]），中位rwPFS为未达到（NR）（95%CI：18.1~NC；临床试验DB-02研究的中位PFS为17.8个月）。有和无脑转移患者的rwTTD分别为17.7个月和21.4个月，rwPFS分别为NR和22.6个月；有和无肝转移患者的rwTTD分别为12.9个月和NR，rwPFS分别为17.8个月和NR。这些结果显示，T-DXd在真实世界中的疗效与临床试验一致甚至更优。
△EUROPA T-DXd研究的rwTTD和rwPFS
HER2表达具有时空异质性，不同表达状态的肿瘤对T-DXd的疗效反应有怎样的差异？
Paolo Tarantino等人报道的RELIEVE研究[2]，描述在真实世界中HER2动态表达对T-DXd疗效的影响。研究共纳入191例接受T-DXd治疗的患者（包括HER2+126例，44例HER2-Low，21例HER2零表达[HER2-0]）。
HER2+、HER2-Low、HER2-0患者中位至下一线治疗时间（TTNT）分别为10.4个月、7.6个月和3.7个月，OS分别为23.1个、14.2个月和9.5个月。作者将T-DXd治疗前原发肿瘤HER2状态分为HER2-Low转换为HER2-0、HER2-0转换为HER2-Low、稳定HER2-Low，中位TTNT分别为3.0个月、5.6个月和9.4个月；T-DXd治疗前首次转移性病灶同样分为这三种HER2状态，中位TTNT则分别为8.5个月、5.4个月和8.6个月。作者还分析了HER2基因状态对T-DXd的影响，在HER2-肿瘤中，有或无ERBB2半合子缺失的患者，其TTNT没有显著差异（4.1 vs 7.6个月，P=0.41）；DNADX HER2基因检测高危患者的TTNT相较于中、低危患者更好。
△RELIEVE研究根据T-DXd治疗前HER2状态评估的患者结局
△RELIEVE研究：原发和T-DXd治疗活检前HER2转变患者的TTNT（左）以及不同DNADX HER2基因风险患者的rwPFS（右）
这些结果表明T-DXd在不同HER2表达水平患者中均有治疗获益，总体上随HER2表达水平增加而增加。在时空异质性方面，原发肿瘤的HER2状态变化更具参考意义，而且HER2-Low稳定的患者治疗获益更好。此外，DNADX HER2基因检测也对治疗有一定的指导价值。
真实世界T-DXd安全性“很靠谱”
反映T-DXd真实世界疗效的主要三项研究是欧洲EUROPA T-DXd研究、美国埃默里大学Winship癌症研究所研究和日本的大样本上市后监测研究：
在欧洲EUROPA T-DXd研究[1]中，除了疗效不亚于甚至超越临床试验以外，T-DXd在真实世界中的安全性也表现更好，其任何级别治疗期间不良事件（TEAEs）发生率为40.4%（临床试验DB-02：＞99%），导致治疗中断的TEAEs发生率为20.5%（临床试验DB-02：14%），导致减剂量的TEAEs发生率为5.4%（临床试验DB-02：33%），这些不良事件发生率均接近或低于DB-02临床试验；使用双联和三联止吐预防的比例分别为46.6%和8.2%。
本次SABCS大会报道的另一项来自美国埃默里大学Winship癌症研究所的真实世界研究[3]，则关注T-DXd在真实世界多样性人群中的表现。该研究入组患者的人种分布相较临床试验更加均衡，尤其是美籍非裔患者的比例增加。
△Winship癌症研究所RWS和DB-04研究中的人种分布
在这项人群多样性的真实世界研究中，T-DXd的平均治疗周期数是11，仅有5例（4.9%）患者发生非感染性肺炎，T-DXd在不同人群中的治疗周期数、药物减剂量的需求等方面均没有显著差异；治疗周期数通常与疾病相关，比如HER2+相较于HER2低表达、脑转移相较于非脑转移患者的治疗周期数更多。这些结果表明T-DXd在多样性人群中的耐受性一致，研究下一步将进行治疗结局的分析。
△Winship癌症研究所RWS中多样性人群的T-DXd疗程、肺炎和脑转移情况
间质性肺病/非感染性肺炎（ILD/p）是临床医生最为关注的不良事件。一项来自日本的大样本上市后监测研究[4]，分析了1204例使用T-DXd治疗的患者数据。在403例治疗中断的患者中，除了疾病进展（n=232，57.6%）以外，ILD/p（n=97，24.1%）是最常见的原因。
△日本上市后监测研究中的T-DXd治疗中断情况
任意级别、≥3级和5级治疗相关ILD/p发生率分别为8.2%（n=99）、1.7%（n=20）和0.4%（n=5）。在治疗随访第1至6个月中，每个月分别发生0.08%（1/1204）、1.97%（23/1166）、1.80%（20/1114）、1.67%（17/1019）、1.90%（18/949）、2.17%（19/874）；总体上，≥65岁（10.8%）、既往肺部合并症（11.2%）、中重度肾功能下降（11.3%）的患者ILD/p发生率更高。
△日本上市后监测研究中T-DXd治疗每个月（1-6个月）的ILD/p发生情况
△日本上市后监测研究中不同亚组患者的ILD/p发生情况
真实世界HER2-Low最佳ADC顺序
在HER2-Low领域，目前已经积累了DB-04、TROPION-Breast01、TROPiCS、ASCENT等研究证据，其中靶向HER2的T-DXd和靶向Trop-2的Dato-DXd、SG已经有明确临床疗效。真实世界中ADC的最佳治疗顺序是当前讨论的热点之一。本次SABCS大会报道的几项研究针对以下问题提供了部分答案。
△当前用于治疗HER low和阴性-mBC的ADC相关III期临床试验
首先，ADC治疗失败后序贯ADC是否有治疗获益？
R.Abelman报道的A3研究[5]，分析了美国3个中心的68例患者，总体上首次ADC治疗（ADC1）的PFS1为161天，相较于第二次ADC治疗（ADC2）的PFS2（77天）显著更长（P＜0.01），这表明ADC提前使用的生存获益相较于后线使用更好，但仍有部分ADC2患者的疗效不亚于甚至优于ADC1（如下图左侧黄框）。L.Huppert报道的一项回顾性研究[6]则分析了56例HR+/HER2-Low和28例HR-/HER2-Low mBC患者，无论是T-DXd序贯SG还是SG序贯T-DXd，均有一部分ADC2患者的rwPFS不亚于或优于ADC1（下图右侧黄框）。由此可见，对于ADC治疗失败的患者，仍可继续换用另一种ADC治疗，关键在于如何识别出ADC跨线治疗的优势获益人群。
△两项真实世界研究初次和第二次ADC治疗的rwPFS
ADC跨线治疗的另一个问题是不同ADC之间的交叉耐药？
上述真实世界A3研究[5]进一步发现，如果后线使用不同靶点抗体/不同载药ADC（48.9%）或不同靶点抗体（30%），其交叉耐药发生率在数值上低于相同靶点抗体/相同载药ADC（57.1%）和相同靶点抗体/相同载药（66.7%）；这提示更换ADC序贯治疗时应更换靶点和载药；该研究还发现，以拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂为载药的ADC，需注意TOP1变异（尤其是TOP1inh插入突变）造成的耐药。此外，F.Poumeaud报道了179例SG序贯T-DXd或T-DXd序贯SG治疗的mBC患者[7]，结果显示PFS2仅有2.7个月，这种使用相同类型载药（二者载药均属于TOP1抑制剂）的序贯治疗获益也非常有限；而且在后续ADC治疗中，延迟使用患者的PFS2似乎比即刻使用患者更长（3.1 vs 2.6个月）。因此，在ADC序贯治疗时需考虑不同靶点和载药ADC的更换，以避免ADC的交叉耐药问题；而且ADC后续治疗的最佳时机也需要进一步讨论。
△A3研究中的TOP1变异及不同ADC序贯治疗的交叉耐药情况
△F.Poumeaud报道真实世界研究中即刻和延迟治疗的PFS差异
第三个问题在目前可及的两个ADC（SG和T-DXd）中，谁是最佳首选？
A.Raghavendra报道的MD安德森癌症中心的真实世界研究[8]中，分析了274例HER2-Low mBC患者（T-DXd组100例，SG组174例），38%接受过≥3线治疗。研究结果显示：以T-DXd为ADC初始治疗的患者，其PFS（7.6 vs 4.6个月，P=0.005）和OS（22.9 vs 16.4个月，P=0.049）显著更长；但在33例ADC序贯治疗的患者中，无论是SG序贯T-DXd还是T-DXd序贯SG，二者的PFS（HR 1.02，P=0.97）和OS（HR 0.78，P=0.84）均无显著差异。从这些真实世界数据来看，以T-DXd作为HER2-Low mBC初始治疗的生存获益更好，但T-DXd和SG不同序贯使用的生存获益并无显著差异，选择其他靶点和载药机制的ADC可能才是合理的治疗策略。
△MD安德森癌症中心真实世界研究：不同ADC初始治疗的生存差异（上图）和不同ADC序贯治疗的生存差异（下图）
总结和点评
T-DXd是新一代ADC，具有均质性好、药物抗体比高（DAR=8）、抗肿瘤旁观者效应等优势，DB系列研究取得了众多突破进展，尤其是DB-03研究确立HER2+mBC二线治疗新标准；DB-04研究为HER2-Low表达提供了首个有效的抗HER2治疗并确立了HER2-Low作为新的治疗分类，此后的TROPION-Breast01、TROPiCS、ASCENT等III期研究也分析了HER2-Low的疗效。真实世界中ADC的疗效和安全性，以及如何对ADC进行排兵布阵是当前临床关注的热点问题。
此次SABCS大会提供了多个真实世界研究证据。首先，从欧洲、日本等真实世界数据可见，T-DXd的疗效和安全性表现出色。EUROPA T-DXd研究中的治疗线数靠后，中位随访18个月rwPFS为NR，其疗效与临床试验（DB-02：mPFS 17.8个月[9]）一致甚至优于临床试验；这使我们对T-DXd在真实世界二线乃至一线治疗的疗效表现也充满信心，期待未来有相关数据报道。在安全性方面，真实世界中任意级别（8.2%）、≥3级（1.7%）ILD/非感染性肺炎事件的发生率低于或接近临床试验（DB-02：10%，1.2%），表明随着临床对ILD/非感染性肺炎的认知深入以及处理越来越规范，此类事件也越来越可控。
在ADC的用药顺序方面，上述真实世界研究首先表明，ADC序贯用药在部分人群中是可行的，但仍需要进行更深入的探讨，包括：筛选出优势获益人群，序贯治疗宜选择不同机制（靶点或载药）的ADC以避免交叉耐药，序贯治疗的最佳时机（即刻还是延迟用药）。在当前临床可选的两个ADC中，尚不能确定T-DXd序贯SG还是SG序贯T-DXd哪个更好，但从MD安德森癌症中心的真实世界研究可见，以T-DXd作为初始ADC治疗的PFS和OS相较于SG初始治疗显著更长。
展望未来，DB-06等III期临床试验将纳入更加靠前序治疗以及HER2超低表达的患者，有望提供更多信息；H.Hugo教授领导的TBCRC研究、A.Garrido-Castro教授领导的TRADE-DXd研究，将探讨ADC在HER2-Low mBC中的用药顺序问题。期待这些研究能够为ADC的最佳用药顺序提供更多答案。
△TBCRC、TRADE-DXd研究设计
参考文献
1.European real-world experience of patients with HER2+advanced/metastatic breast cancer accessing trastuzumab deruxtecan through a named patient program:first interim analysis of EUROPA T-DXd.PO3-16-12;SABCS 2023
2.Impact of HER2 expression dynamics on the real-world activity of trastuzumab deruxtecan for metastatic breast cancer(RELIEVE).PS08-09;SABCS 2023
3.Real-World Experience with Trastuzumab Deruxtecan at a Diverse NCI Comprehensive Cancer Center.PO3-16-09;SABCS 2023
4.Real-world experience with trastuzumab deruxtecan in patients with breast cancer:6 month-interim analysis of an all-patient postmarketing surveillance in Japan.PO3-17-07;SABCS 2023
5.Sequencing Antibody-Drug Conjugate after Antibody-Drug Conjugate in Metastatic Breast Cancer(A3 study):Multi-Institution Experience and Biomarker Analysis.PS-08-03;SABCS 2023
6.Multicenter retrospective cohort study of the sequential use of the antibody-drug conjugates(ADCs)trastuzumab deruxtecan(T-DXd)and sacituzumab govitecan(SG)in patients with HER2-low metastatic breast cancer(MBC).PS-08-04;SABCS 2023
7.Efficacy of Sacituzumab-Govitecan(SG)post Trastuzumab-deruxtecan(T-DXd)and vice versa for HER2low advanced or metastatic breast cancer(MBC):a French multicentre retrospective study.PS-08-02;SABCS 2023
8.Antibody-Drug Conjugates(ADCs)in Breast Cancer:Real World Analysis of Outcomes.PS-08-01;SABCS 2023
9.AndréF，Hee Park Y，Kim SB，et al.Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer(DESTINY-Breast02):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Dec 9;402(10418):2196].Lancet.2023;401(10390):1773-1785.doi:10.1016/S0140-6736(23)00725-0
杨俊兰教授
解放军总医院
主任医师，硕士研究生导师
解放军总医院第一医学中心肿瘤内科主任医师
北京乳腺病防治学会内科专业委员会主任委员
从事恶性肿瘤化疗及综合治疗30余年，
尤其是乳腺癌的化疗、内分泌治疗及靶向治疗。
审批编号：CN-20231215-00008
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