编者按：医元复始，杏林逢春。2023年已经画上圆满的句号，《肿瘤瞭望》“年度盘点”栏目将和大家回顾肿瘤领域的研究进展。宫颈癌是最常见女性生殖系统恶性肿瘤，也是目前“唯一可以被预防的实体瘤”。HPV疫苗为我们降低宫颈癌发病率乃至消除宫颈癌流行增强了信心，众多局部治疗新理念和系统治疗新药物为我们提高生存率、改善生活质量带来了希望。《肿瘤瞭望》特邀中国抗癌协会宫颈癌专业委员会（CCCS）主任委员、中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授为我们总结中国宫颈癌防治现状和挑战，以及最新的宫颈癌治疗研究进展。

 

 

 

 

宫颈癌是威胁女性健康的常见恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球女性恶性肿瘤中均居第四位，大约90%的新发病例和死亡发生在中低收入国家^[1]。2020年，中国新增病例109 741例（发病率10.7/10万），死亡病例59 060例（5.3/10万），居女性生殖系统恶性肿瘤之首^[2]。由于人口基数大，我国的宫颈癌年新增病例和死亡病例约占全球的六分之一，疾病负担较重，其中将近60%的病例来自农村地区，宫颈癌防治形势仍然不容乐观^[3-4]。

 

全球宫颈癌最常见于35～44岁之间^[5]；而我国宫颈癌发病年龄偏晚，中位发病年龄为51岁，且发病年龄呈“双峰”走势，主要集中在40～50岁以及60～70岁人群^[6]。诱发宫颈癌的危险因素包括多种行为性因素和生物学因素，其中人乳头状瘤病毒（HPV）感染（尤其是HPV 16型和18型）是最为明确的宫颈癌关键诱因。

 

 

接种HPV疫苗可为患者提供预防感染HPV的保护效力，从而有效预防宫颈癌。无论是二价、四价还是九价疫苗，均有相关临床试验证实可为特定人群提供较高的保护效力。目前，国内外指南均针对不同年龄女性推荐HPV疫苗接种。但全球的HPV接种计划的实施有较大差异，欧美、拉美和澳洲大多数国家已将HPV疫苗纳入国家接种计划；中国和南亚以及多数非洲国家仍属于非常规接种；而菲律宾、马来西亚等东南亚国家则有局部地区纳入接种^[7]。

 

△全球HPV疫苗国家接种计划

 

根据世界卫生组织（WHO）的数据^[7]，2020年欧洲的HPV接种率高达61%，挪威、冰岛、土库斯曼坦等少数国家达到了WHO的接种目标（＞90%）。我国尚未将HPV疫苗纳入国家免疫规划，主要按照自愿自费原则接种。总体上，我国HPV疫苗接种仍处于起步阶段，覆盖率较低，青少年人群的接种率不足3%，全人群接种率不足6%^[8-9]。尽管中国已经批准了多种HPV疫苗（全球有6种，中国已批准5种），但总体接种率仍差强人意，未纳入国家免疫规划、进口疫苗价格昂贵、对国产疫苗信心不足等是导致接种率低的重要原因。

 

 

我国自2009年起实施女性“两癌筛查”的免费公共卫生项目，有效降低了宫颈癌的发病率和死亡率。宫颈癌筛查主要采取“三阶梯”程序，包括细胞学检查（TCT）、病毒学检查（HPV）、阴道镜和活检（必要时宫颈锥切明确病变）。由于敏感性和特异性高（＞90%）、检测简单且更具成本效益，指南推荐选择HPV DNA检测作为首选的初筛方法^[10-11]。细胞学的敏感性约为50%～70%，且我国面临细胞学医生严重不足的问题；此外，一些地区的筛查不够规范，包括筛查不足和过度治疗，比如过度使用锥切（包括宫颈LEEP术）或者高级别上皮内瘤样变（HISL）未经锥切而直接切除子宫。未来需要进一步避免和应对这些问题和挑战，提高宫颈癌的规范化筛查水平及针对筛查结果的规范化处理。

 

 

今年来，宫颈癌手术治疗最大的变化是保守性手术理念的提出和实践。2021年发布的ConCerv研究已证实，ⅠA2—B1期宫颈癌低危（即符合ConCerv标准）且希望保留生育功能的患者，可行锥切＋盆腔淋巴结评估^[12]。2023年的NCCN指南纳入了这一保守性手术治疗推荐，而且初治保留生育功能的锥切阴性切缘要求从3mm改为1mm^[13]。

 

2023年，宫颈癌保守性手术理念进一步得到拓展。传统的宫颈癌根治术包括子宫、韧带和宫旁组织等广泛切除，虽然增加了肿瘤控制性，但手术创伤大、并发症多，患者术后恢复缓慢。这种“以牺牲体质换取疗效”的手术方式受到质疑，妇瘤医生开始思考如何在保证疗效的前提下，进一步缩小宫颈癌手术的切除范围。2023年ASCO大会报道的Ⅲ期SHAPE研究^[14]，入组ⅠA2—B1期宫颈癌，LEEP/锥切显示间质浸润＜10mm，MRI显示间质浸润＜50%，肿瘤最大直径≤20mm，1—3级或不可评估的患者，随机分为单纯子宫切除组和根治性子宫切除组，研究结果显示，两组患者的盆腔复发率（3年复发率：2.52%vs.2.17%）和死亡率（3年OS：99.1%vs.99.4%）没有差异，但单纯子宫切除组患者的术后尿失禁（4.7%vs.11.0%）和尿潴留（0.6%vs.9.9%）更少，性健康指标更好。

 

△SHAPE研究主要终点：ITT人群的盆腔复发率

 

△SHAPE研究：手术相关不良事件

 

上述研究表明，低危ⅠA2—B1期宫颈癌且有保留生育功能的患者可行锥切＋盆腔淋巴结评估，无保留生育功能的患者可行筋膜外的单纯子宫切除术，外科“减法”有了较大突破。然而，不论是ConCerv还是SHAPE研究，其试验设计均有不严谨令人诟病的地方，单凭两项不完善的临床研究即来颠覆宫颈癌手术治疗沿用近百年的临床实践标准，因此争议仍然较大。我们认为：（1）对于需要保留生育功能，符合保守性手术的患者，先行锥切，提高妊娠率和降低流产率和早产率，完成生育后再切除子宫是值得尝试的；（2）对于不保留生育功能的患者，单纯子宫切除虽然缩小了切除范围、减少了术后并发症，但这种排尿、尿控和性功能的远期结局和广泛切除术可能差异并不大，而且我国宫颈癌发病年龄偏晚，加快尿控恢复和性功能恢复的实际意义有限。

 

 

宫颈癌系统治疗最引人注目的研究进展来自免疫检查点抑制剂（ICI）和抗体偶联药物（ADC）。目前，帕博利珠单抗＋化疗＋贝伐珠单抗已经成为PD-L1阳性患者的一线治疗首选方案之一；二线治疗也有不少ICI应用于MSI-H/dMMR的患者，ADC药物Tisotumab vedotin（TV）和优赫得（T-DXd）也被NCCN指南推荐用于≥二线治疗^[13]。

 

免疫治疗在晚期宫颈癌已经看到很好的疗效，能否继续向前拓展，包括同期放化疗阶段加入免疫治疗，以及术前新辅助治疗加入免疫治疗？近年来有不少这方面的研究探索。2023年ESMO大会报道的Ⅲ期KEYNOTE-A18研究^[15]取得阳性结果，在同期放化疗基础上联合帕博利珠单抗可提高24个月无进展生存（PFS）率（67.8%vs.57.3%），疾病进展风险显著降低30%（HR 0.70，95%CI：0.55～0.89；P=0.0020），且总生存（OS）也有改善趋势（HR 0.73，95%CI：0.49～1.07）。2023年12月，中国学者发表于《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）的Ⅱ期NACI研究^[16]则显示，局晚期宫颈癌患者在术前接受1个周期诱导化疗后，序贯卡瑞利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案，显示了良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）和病理完全缓解（pCR）率分别高达98%和38%。

 

△KEYNOTE-A18研究主要终点PFS结果

 

药物治疗的第二类重要进展是ADC相关研究。ADC由特异性抗体通过连接子与高活性载药偶联而成，具有“靶向化疗”的特征，相较于传统化疗骨髓抑制等毒副作用更小，疗效也有提升。基于innovaTV 204研究，TV成为全球首个获批治疗宫颈癌的ADC。2023年ESMO大会报道的innovaTV 301研究^[17]则是宫颈癌领域首个阳性结果的ADC相关Ⅲ期研究。该研究结果表明，TV二线或后线治疗相比化疗显著改善了患者的PFS（4.2 vs.2.9个月，HR 0.67，95%CI：0.54～0.82，P＜0.0001）和OS（11.5 vs.9.5个月，HR 0.70，95%CI：0.54～0.89，P=0.0038）。此外，德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性晚期乳腺癌、HER2变异晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、HER2阳性晚期胃癌等领域均取得了突破进展，表现了“泛肿瘤”治疗获益的潜力，此次ESMO大会报道的Ⅱ期DESTINY-PanTumor 02研究^[18]报道了妇科肿瘤应用了T-DXd的疗效。该研究纳入了40例宫颈癌患者，ORR达到了50%，其中HER2 IHC 2+和3+的患者ORR分别为40%和75%。此外，2023年ASCO大会报道的国产HER2 ADC药物RC48联合治疗晚期实体瘤的Ⅱ期研究也显示了积极的抗肿瘤活性，其中6例妇科肿瘤患者的ORR为66.7%^[19]。

 

△innovaTV 301研究主要终点OS结果

 

 

中国宫颈癌疾病负担较重，防治形势依然严峻。目前，我国尚未将HPV疫苗纳入国家免疫规划，人群接种率普遍较低。而且我国地区发展不平衡，虽然已有部分地区开始为适龄女孩提供HPV疫苗免费接种，但全国许多地区仍处于起步阶段，HPV疫苗可及性不足。除了疫苗接种率较低以外，我国宫颈癌筛查和诊治仍存在不规范化现象，“诊治过度”和“诊治不足”现象并存。因此，我们强烈呼吁加快推进HPV疫苗纳入国家免疫规划，以提高接种率；另一方面则是要进行合理的资源配置，包括宫颈癌手术治疗、放疗等相关设备配置和技术指导等，使边远和欠发达地区也能够获得规范、同质化的宫颈癌诊疗。通过这些综合防治措施，降低宫颈癌的发病率和死亡率。

 

凡是过往，皆为序章。2024年的新篇章已经开启，距离WHO“加速消除宫颈癌全球战略”2030年“90%—70%—90%”阶段性目标仅剩6年。我们需要正视现实、勠力前行，中国宫颈癌防治事业仍然任重而道远！

 

参考文献

 

1.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/23-Cervix-uteri-fact-sheet.pdf

 

2.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

 

3.高佩佩，彭婷，吴鹏.宫颈癌临床研究进展[J].中国医学前沿杂志（电子版），2020，12(5):7-12.DOI:10.12037/

 

4.中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.中国癌症杂志，2021，31(06):474-489

 

5.https://www.cancer.net/cancer-types/cervical-cancer/statistics

 

6.国家卫生健康委.宫颈癌诊疗指南(2022年版)

 

7.https://ourworldindata.org/grapher/human-papillomavirus-vaccine-immunization-schedule

 

8.广东省预防医学会宫颈癌防治专业委员会.消除子宫颈癌之HPV疫苗应用广东专家共识[J].中国医师杂志，2021，23(09)：1303-1315.

 

9.Zhao XL，Hu SY，Hu JW，et al.Tackling barriers to scale up human papillomavirus vaccination in China:progress and the way forward.Infect Dis Poverty.2023;12(1):86.Published 2023 Sep 21.doi:10.1186/s40249-023-01136-6

 

10.Bouvard V，Wentzensen N，Mackie A，et al.The IARC Perspective on Cervical Cancer Screening.N Engl J Med.2021;385(20):1908-1918.

 

11.中国子宫颈癌筛查指南(一)[J].现代妇产科进展，2023，32(7):481-487.

 

12.Schmeler KM，Pareja R，Lopez Blanco A，et al.ConCerv:a prospective trial of conservative surgery for low-risk early-stage cervical cancer.Int J Gynecol Cancer.2021;31(10):1317-1325.doi:10.1136/ijgc-2021-002921

 

13.https://www.nccn.org/login?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical-china-adaptation.pdf

 

14.Marie Plante，et al.An international randomized phase III trial comparing radical hysterectomy and pelvic node dissection(RH)vs simple hysterectomy and pelvic node dissection(SH)in patients with low-risk early-stage cervical cancer(LRESCC):A Gynecologic Cancer Intergroup study led by the Canadian Cancer Trials Group(CCTG CX.5-SHAPE).ASCO 2023;LBA5511

 

15.Domenica Lorusso，et al.Pembrolizumab plus chemoradiotherapy for high-risk locally advanced cervical cancer:A randomized，double-blind，phase III ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 study.ESMO 2023;LBA38

 

16.Li K，Chen J，Hu Y，et al.Neoadjuvant chemotherapy plus camrelizumab for locally advanced cervical cancer(NACI study):a multicentre，single-arm，phase 2 trial.Lancet Oncol.Published online December 1，2023.doi:10.1016/S1470-2045(23)00531-4

 

17.Keiichi Fujiwara，et al.InnovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057:A global，randomized，open-label，phase III study of tisotumab vedotin vs investigator’s choice of chemotherapy in 2L or 3L recurrent or metastatic cervical cancer.ESMO 2023;288MO

 

18.Funda Meric-Bernstam，et al.Trastuzumab deruxtecan for pretreated patients with HER2 expressing solid tumors:primary analysis from the DESTINY PanTumor02 study.ESMO 2023;LBA34

 

19.An open-label，multicenter，phase II study of RC48-ADC combined with radiotherapy，PD-1/PD-L1 inhibitor sequential GM-CSF and IL-2 for salvage therapy in patients with HER2-expressing advanced solid tumors(PRaG3.0).ASCO 2023.e14614.