霍奇金淋巴瘤治疗的“三大新进展”

　　王亮教授：非常荣幸能够接受肿瘤瞭望的访谈。ASH会议已经进行了一天半的时间，亮点纷呈，针对霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤以及多发性骨髓瘤方面都提出了不少新的观点。下面请夏教授针对霍奇金淋巴瘤的进展进行简单介绍。

　　夏忠军教授：近几年针对霍奇金淋巴瘤的治疗策略有以下3个比较重要的方面。

　　首先，中期PET-CT对后续治疗的指导作用。针对晚期霍奇金淋巴瘤有两种治疗策略，第一种就是一线使用大剂量的BEACOPP或增强剂量的BEACOPP，2个疗程后进行中期PET-CT评估，如果为阴性，那么就改为ABVD治疗，如果阳性，则继续BEACOPP治疗，也就是所谓的“降阶梯”，研究表明将近80%的患者都可以取得中期PET-CT阴性，进而降阶梯治疗；另外一种就是所谓的“升阶梯”治疗，也就是针对晚期霍奇金淋巴瘤，开始就接受ABVD方案治疗，2个疗程后如果取得PET-CT阴性，则继续ABVD，如果阳性，则换成BEACOPP或增强剂量的BEACOPP，这样就避免了不必要的化疗强度，中期PET-CT阳性换用BEACOPP的患者同样可以取得比较好的疗效和长期生存。

　　第二方面就是新药治疗，比如CD30单抗，既往研究表明其针对复发难治患者取得很好的疗效，目前在移植后的巩固维持治疗，甚至一线治疗方面都取得比较不错的效果。

　　最后，是关于PD-1抗体的应用，多项研究表明其针对复发难治霍奇金淋巴瘤取得非常不错的疗效，目前也获得了FDA批准用于难治复发HD的治疗。

　　王亮教授：确实，针对晚期霍奇金淋巴瘤存在升阶梯或降阶梯治疗的争论，早期采用ABVD治疗，有70%左右的患者单纯ABVD就可以取得很好的效果，如果效果不理想再换用大剂量的BEACOPP治疗。那么，夏教授，在您的临床实践中，您更倾向于哪种治疗策略呢？

　　夏忠军教授：正如你所说，我在临床中比较倾向于所谓的升阶梯治疗，首先应用ABVD，这样就可以使得70%的患者避免了强化疗，这样在保证长期生存的前提下最大程度降低了治疗的毒副反应。

　　套细胞淋巴瘤的一线治疗之争

　　王亮教授：关于套细胞淋巴瘤方面，新药Ibrutinib（依鲁替尼）对于难治复发套细胞淋巴瘤有很好的疗效，那么将其用在套细胞淋巴瘤的一线治疗，效果如何呢？下面请蔡清清教授简单介绍。

　　蔡清清教授：关于年轻初治套细胞淋巴瘤（MCL），今年ASH会议有精彩报道，欧洲与美国有不同的思想碰撞。欧洲ESMO指南推荐含HD-Ara-C的诱导方案随后ASCT巩固。LyMa多中心随机III期临床研究先给予RDHAP诱导→ASCT巩固→利妥昔单抗维持试验组取得了82.2%的4年PFS及88.7%的4年OS，明显优于不做利妥昔单抗维持的对照组。然而，美国MD安德森癌症中心使用8疗程R-HyperCVAD与R-HD-MTX/Ara-C交替也能取得10.7年的中位OS，但10年的治疗相关髓性恶性肿瘤发生率也高达6.2%。去年ASH报道的S1106随机对照研究就尝试使用温和的利妥昔单抗联合苯达莫司汀作为诱导方案随后ASCT巩固治疗年轻MCL，2年的PFS及OS对比对照组R-HyperCVAD与R-HD-MTX/Ara-C交替→ASCT巩固没有显著差异，而且对照组造血干细胞动员成功率很低。今年Michael Wang教授有更大胆的尝试，首先使用Chemo-free的利妥昔单抗联合依鲁替尼诱导，随后再给予短疗程的R-HyperCVAD与R-HD-MTX/Ara-C交替巩固，诱导阶段已经达到100%的总有效率及72%的完全缓解率（CR），随后的巩固阶段CR率高达100%，结果非常鼓舞人心，但仍需要更长时间随访去验证。

　　王亮教授：的确，目前我们在临床工作用也经常采用R-hyperCVAD/R-MA方案治疗年轻的套细胞淋巴瘤患者，毒性比较大，很少有患者能够完成8个疗程的化疗，并且当化疗结束后采集自体造血干细胞会出现比较大的困难。因此，Micheal Wang教授提出的chemo-free的这个观念也给我们带来更多的选择。

　　弥漫性大B细胞淋巴瘤期待亚组研究

　　王亮教授：目前，针对双打击、双表达或者高危的DLBCL，我们经常采用DA-EPOCH-R方案。此次ASH中，美国MD 安德森癌症中心的研究者报告了单中心的经验，表明应用DA-EPOCH-R可以显著改善高危DLBCL的预后，并且使得DHL， DEL以及非DEL的高危DLBCL患者取得相近的疗效和生存。然而，最新报告的CALGB/50303研究，前瞻性随机比较了R-CHOP和DA-EPOCH-R治疗DLBCL的效果，是一个阴性结果，DA-EPOCH-R并没有显著改善DLBCL的预后。请问夏教授如何看待这项研究？

　　夏忠军教授：既往有比较多的II期研究数据表明DA-EPOCH-R能够改善这部分高增殖性DLBCL患者的预后，当然也有部分阴性结果，这就需要将来进行更多的探索。

　　蔡清清教授：关于CALGB50303随机研究的阴性结果，本人认为需要仔细研读，既往回顾性研究证明DA-EPOCH-R治疗原发纵隔DLBCL，HIV-DLBCL，双打击淋巴瘤，以及高危的GCB来源的DLBCL（bcl6+）有很大优越性，因此我们期待此研究的进一步分层分析结果。

　　王亮教授：的确，这项研究目前尚未进行亚组分析，我们期待后续的分析结果。但是，这项研究的作者认为，PMBCL以及双打击淋巴瘤的患者所占比率非常小，难以在这部分人群中进行随机对照试验；真正的DHL可能仅为5%~8%，研究总共入组五百余例患者，可能DHL仅有30~40例，进行亚组分析也可能难以得出比较客观的结果。因此，这还有待于后续多中心的协作研究。

　　蔡清清教授：关于DLBCL的中枢侵犯高危因素，我们课题组发表在今年CJC杂志的单中心回顾性研究显示，免疫化疗方案对比单纯的化疗可显著降低中枢复发的发生率，免疫化疗方案组患者中枢复发的独立危险因素包括几个特定部位（骨，骨髓，肾脏）的结外侵犯。在预防中枢复发方面，单纯的鞘内注射是不够的，要使用HD-MTX。

　　重视多发性骨髓瘤移植前的诱导治疗

　　王亮教授：在多发性骨髓瘤方面，此次ASH会议也提出不少新的观点。我们知道近几年随着新药的上市，骨髓瘤患者中位生存可能达到7~10年，这就使得很多研究不太可能采用OS作为主要终点，耗时太长，目前很多学者提出将MRD（微小残留疾病）作为主要终点的可能。下面请夏教授针对MRD在MM中的重要性进行介绍。

　　夏忠军教授：的确，MRD在多发性骨髓瘤中的重要性越来越突出，尽管所采用的方法不尽相同，有多参数流式，NGS，还有PET-CT等，但是总体来看，与既往所采用的一些临床指标相比，MRD能够更加准确地判断治疗缓解的深度，并且与患者的预后有着更加显著的相关性。

　　王亮教授：现在多发性骨髓瘤领域出现了很多的新药，这样也就伴随着很多方案的出现，这就给临床医生在治疗决策上提出很大的挑战，夏教授，您怎么看待？

　　夏忠军教授：目前，我们国内通常是一种新药联合一到两种老药。但是随着对新药的应用经验逐步丰富，以后的发展趋势可能就是多种作用机制不同的新药联合起来，这样或许能够给患者带来更深的缓解，并且减少了不必要的细胞毒性作用。

　　王亮教授：我们知道年轻的多发性骨髓瘤患者通常需要接受自体造血干细胞移植，移植之前接受诱导治疗。诱导治疗的目的是最大程度地减轻瘤负荷，使得患者的一般状况得到改善，更好地耐受移植。欧洲一贯的做法是只要疾病不进展，就连用接受诱导治疗4个疗程，然后直接进行ASCT。但是本届ASH大会上一项Myeloma XI研究对这种观点提出了挑战。研究采用以来那度胺或沙利度胺为基础的诱导治疗，如果患者仅仅为MR或PR，那么就进行随机分组，一组不再接受任何治疗，直接进行ASCT；另外一组换用以硼替佐米为基础的方案，当取得最大程度缓解后再进行ASCT。结果表明，换药组能够取得更为显著的PFS优势，并且患者的缓解深度得到进一步地提升。

　　王亮教授：谢谢两位教授给我们进行ASH的亮点解读。希望我们中国学者也能够更加努力，争取在ASH的舞台上展现自己的成果。谢谢！

　　专家简介

　　夏忠军，副主任医师，中山大学附属肿瘤医院，擅长血液系统肿瘤的诊断和治疗，癌痛的综合治疗，主要专注于恶性淋巴瘤的诊断和治疗，多发性骨髓瘤的诊断和治疗，白血病的诊断和治疗，癌痛的规范化诊断和治疗，担任广东省抗癌协会康复与姑息治疗委员会副主任委员，广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委，广州市医学会血液肿瘤专业委员会副主任委员，广州市抗癌协会化疗专业委员会副主任委员，广东省抗癌协会临床药理专业委员会常委。

　　蔡清清教授，主任医师，博士生导师，中山大学肿瘤防治中心，1998年毕业于中山医科大学，2004年和2009年分别获肿瘤学硕士和博士学位。2013-2014年在美国M.D.Anderson肿瘤中心进修。广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会秘书，广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员，中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主任委员。主持多项主持多项多项国家、地方政府及企事业单位项目，其中2项国家自然科学基金面上项目，1项国家自然科学青年基金项目，科研经费累积200万元，已在国际著名期刊发表论文30篇，其中以第一作者和通讯作者发表17篇，最高影响因子8.7分（ Clin Cancer Res)， 累积影响因子40余分。

　　王亮教授，中山大学附属肿瘤医院，血液肿瘤科，副主任医师，硕士生导师。毕业于北京协和医学院，医学博士。广东省抗癌协会姑息专业委员会青年委员；广东省医疗行业管理协会血液肿瘤学分会常委；广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员；美国血液病学协会会员。擅长淋巴瘤、骨髓瘤及白血病的诊治。近5年以第一作者发表血液病相关SCI论文 30篇，主持国自然基金1项，省卫生厅基金1项，中山大学青年教师培育项目、中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才项目、中山大学肿瘤防治中心临床医学科学家项目各一项