研究概述

　　难治性侵袭性NHL的定义为前期治疗后疾病进展（PD）或维持疾病稳定状态（SD）以及自体造血干细胞移植（ASCT）后≦12个月PD的患者；之前接受过包含利妥昔单抗和蒽环类药物治疗。患者接受3天环磷酰胺（500 mg/m² /d ）联合氟达拉滨（30 mg/m² /d ）预处理后，输注2 ×106 /kg抗CD19 CAR-T（Kte-C19）细胞。主要研究终点为总反应率（ORR）（参照2007 IWG标准）。该项研究包含的是原发DLBCL的患者（队列1），随访时间大于3个月的50例患者进行中期分析。

　　22个研究机构的111例患者纳入试验，其中101例接受了CAR-T细胞治疗。截止于2016年8月24日，队列1中有51人可分析。患者中位年龄为58（25~76）岁。99%的受试患者Kte-C19制备成功；从细胞采集到临床输注的平均时间为17.4天。

　　结果显示，ORR为76%（P<0.0001，与历史对照假设20%对比），化疗耐药和ASCT后早期复发患者分别为76%和80%；其中CR和PR率分别为47%和29%。92%的治疗反应发生于1个月内。39%的患者在3个月时维持治疗反应（33%为CR）。1和3个月预期PFS分别为92%和56%。最常见的≥3级不良事件为粒细胞减少（67%）、贫血（39%），血小板减少（29%），发热性中性粒细胞减少（27%）和脑病（24%）。≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统并发症的发生率分别为20%和29%。1例发生5级Kte-C19相关嗜血细胞综合征。

　　Kte-C19输注后14天内CAR-T细胞扩增；其扩增峰值与3个月时治疗反应相关（P=0.008）。发生≥3级神经系统并发症患者的血清IL-15（P=0.0002）、IL-6（P=0.003）、IL-10（P=0.009）和IP-10（P=0.0003）水平增高。绝大多数患者的细胞因子/趋化因子在28天内恢复到基线水平。

　　研究者表示，与SCHOLAR-1历史结果相比，ZUMA-1关键性Ⅱ期研究的结果显示KTE-C19治疗难治性DLBCL患者获得高出近6倍的CR率；其疗效与CAR-T细胞扩增的峰值水平密切相关。

　　专家点评

　　今年以来，虽然Novartis（诺华）和JUNO公司的CAR-T研究相继出现了困扰，但CAR-T细胞治疗仍然是ASH年会上的热点之一。

　　ZUMA-1研究是全球第一个抗CD19 CAR-T细胞治疗难治性侵袭性NHL的多中心临床试验。上述研究的中期分析结果显示，应用Kte-C19细胞治疗难治性DLBCL患者显示出了显著的临床疗效，与现行挽救治疗相比获得高出近6倍的CR率，给预后极差的该人群带来了希望。在本届年会上，同时报道了该研究队列2即Kte-C19细胞治疗难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）和转化性滤泡淋巴瘤（TFL）的研究结果（大会摘要号：998）。50例患者中位年龄55岁，中位随访3.2个月。其ORR高达100%，所有患者至随访时均维持CR。无患者发生治疗相关死亡，4级AEs均为血细胞减少。所有级别/3级/4级CRS的发生率为100%、0%和0%；所有级别/3级/4级中枢神经系统并发症的发生率为67%、33%和0%；相关AEs均获得缓解。

　　值得注意的是，参加ZUMA-1多中心临床试验来自22个医疗机构，其中大多数机构之前并未有CAR-T治疗的经验。ZUMA-1研究的结果显示了Kte-C19细胞治疗难治侵袭性NHL的安全性和有效性，同时也显示公司中心制备CAR-T细胞治疗模式的可行性。

　　疗效和安全性及其二者之间的平衡是目前CART治疗研究的重点之一。针对这些问题，ZUMA-1研究的结果分析也对这些问题做出了一定的解答。研究显示：①临床疗效与CAR-T细胞体内扩增的峰值水平密切相关；②部分细胞因子水平与中枢神经系统并发症相关；③低剂量CART细胞输注（如该研究2×106/kg Kte-C19细胞）获得了高治疗反应率，而毒副反应可控。

　　相比较其他方面，我国学者在CAR-T治疗的临床试验/研究领域并不落后，多个单位均在开展试验性治疗或临床试验。在本届ASH年会上，燕达道培医院团队口头报道了其应用抗CD19 CAR-T细胞治疗难治/复发急性淋巴细胞白血病（ALL）的结果（大会摘要号：649）；期望在将来的国际学术舞台上在该领域更多呈现来自我们的“中国声音”。

　　专家简介：

　　邹德慧，主任医师，中国医学科学院血液病医院淋巴瘤&骨髓瘤诊疗中心。中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会细胞治疗工作组委员，天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员，中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会淋巴瘤生物细胞治疗学组副组长。