伏美替尼是一款新型三代TKI类药物，可阻断EGFR敏感突变及T790M突变，而对野生型突变阻断效果不明显。在一项1/2期及2b期临床研究中，伏美替尼治疗携带T790M突变的患者展示了良好的抗肿瘤活性及可接受的安全性。在此基础上，来自中国大陆55家研究中心的学者，进一步开展了一项多中心、双盲临床试验，以评估该药一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性。

 

这项研究纳入年龄≥18周岁且经过组织病理学确认的局部晚期或转移性NSCLC患者(分期为IIIb、IIIc或IV期)，患者携带19del或21L858R突变，研究基于患者突变类型及是否有中枢神经系统转移进行分层。符合入组标准的患者，按照1:1的比例接受伏美替尼80mg，口服，每日一次；或吉非替尼250mg，口服，每日一次的治疗，每21天为一个周期，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。本研究的主要终点为独立评审委员会评估的PFS。OS数据在分析时仍在随访中。最终经过约半年时间的入组，358例患者随机接受伏美替尼或吉非替尼治疗，两组分别入组178例和180例患者，两组中位随访时间均为21.0个月，独立评审委员会评估的中位PFS分别为20.8个月和11.1个月，HR=0.44 (95%CI: 0.34–0.58; P<0.0001)。不同亚组的患者均可以从伏美替尼的治疗中获益或有获益的趋势：携带19del的患者，HR=0.35；携带21L858R的患者，HR=0.54；有脑转移的患者，HR=0.50；无脑转移的患者，HR=0.42。

 

两组的PFS及亚组分析

 

从安全性看，两组治疗相关的3度及以上不良反应发生率分别为11%和18%，治疗相关的严重不良反应发生率均为6%，伏美替尼组和吉非替尼组分别有6%和2%的患者因不良反应出现死亡事件，但研究者评估均可能与治疗无关。因此，对于EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者来说，伏美替尼是一个潜在的可接受的治疗选择。

 

 

 

EGFR这条通路的药物研发是精准医学发展的典范，三代药物的研发最初是为了克服一代药物的耐药这一现实问题而产生的。在2012年左右，我们对一代靶向药物的耐药机制的研究已经相对透彻，发现T790M突变是导致一代药物耐药的最主要的机制。这一突变主要是由于EGFR第20外显子790位氨基酸残基发生替换，导致空间位阻效应的产生，使得第一代靶向药物无法与酪氨酸激酶域进行结合，从而出现耐药。为了克服这一耐药机制，针对T790M突变的第三代靶向药物的研发应运而生，并涌现出了众多具有前景的化合物，包括AZD9291、CO1686、EGF816等化合物，并拉开了三代靶向药物的研究浪潮，让EGFR这条通路的研发续写华章。

 

三代EGFR-TKI类药物的研发进展(来源于JTO杂志)

 

 

在三代EGFR-TKI的研发过程中，CO1686和AZD9291是具有代表性的两款产品。在CO1686的早期临床研究中，I期数据即发表于《新英格兰医学杂志》，整体人群的ORR达到59%，即使在T790M突变阴性的患者中，ORR也达到29%。遗憾的是，在III期临床研究中，CO1686导致的高血糖使大量患者接受二甲双胍治疗，从而引入额外偏移，最终未能使得监管部门批准这款药物的上市。因此在很长一段时间，AZD9291是唯一获批的EGFR三代靶向治疗药物。在III期AURA3研究中，携带T790M突变的患者后线接受奥希替尼治疗的中位PFS为10.1个月，优于化疗组的4.4个月，由此奠定了第一款三代靶向药物后线治疗T790M突变患者的标准地位，随后包括国产药物阿美替尼、伏美替尼等，均通过单臂临床研究获批相关的适应症。国内较早开展临床研究的药物包括AC0010等，该药物的I期临床研究中，接受所有剂量治疗的患者，ORR为36.5%，接受≥350mg治疗的患者，(PR2D为300mg，口服，每日两次)ORR为50%，但遗憾的是，这款药物最终未能获批上市。第一款获批上市的国产三代靶向治疗药物为阿美替尼，其中位PFS为12.3个月，ORR为68.9%。更新后的数据显示，其二线治疗的中位OS达到30.2个月，第二款获批的国产三代靶向药物为伏美替尼，其中位PFS也达到9.6个月。近期，又有多款三代靶向药物公布了其后线治疗继发性T790M突变患者的临床研究数据，中位PFS基本在10-12个月之间，给临床提供了更多的治疗选择。

 

几款代表性三代靶向药物的后线治疗数据

 

 

在一线治疗领域，三代药物的数据同样耀眼。FLAURA研究是较早探索三代药物一线和一代药物进行头对头比较的III期临床研究。在该研究中，奥希替尼单药的中位PFS为18.9个月，优于一代标准治疗的10.2个月，HR=0.46，更新后的数据显示，两组中位OS分别为38.6个月和31.8个月，由此奠定了奥希替尼一线治疗这部分患者的标准地位。两款国内研发的三代靶向药物——阿美替尼和伏美替尼，几乎同时公布了其一线治疗的数据。研究显示，与吉非替尼相比，阿美替尼可将患者的中位PFS由9.9个月提高到19.3个月，HR=0.46，与FLAURA研究的数据基本一致，由此，阿美替尼也获批了一线治疗的相关推荐。本文讨论的研究则探索了另外一款三代国产药物——伏美替尼的疗效及安全性，也为临床提供了重要的治疗选择。

 

奥希替尼和阿美替尼的一线治疗数据

 

 

需要注意的是，在一代药物中的部分研究规律，目前来看是不适合三代药物的，例如联合治疗策略。在一代药物中，无论与化疗联合或者与抗血管生成治疗的联合，均获得PFS的阳性结果，但是，在三代药物中，这一规律并不适合。一项多中心、开放标签的II期临床研究结果显示，携带EGFR敏感突变的患者，一线接受奥希替尼单药和联合治疗，两组中位PFS分别为20.2个月和22.1个月，HR=0.86，P=0.21，联合贝伐珠单抗并未给患者带来进一步获益。后线治疗中，联合化疗同样未能给患者带来进一步获益。另外一项前瞻性随机对照临究显示，奥希替尼组和联合化疗组的中位PFS分别为15.8个月和14.6个月，HR=1.09，P=0.83，中位OS数据尚不成熟，HR=2.42，P=0.10。

 

奥希替尼后线与化疗的联合

 

如何找到奥希替尼的最佳联合搭档、进一步明确三代药物的耐药机制并研发针对性的治疗策略、探索新的治疗手段，如ADC等药物与三代靶向药物的联合是值得关注的领域，也有望为患者带来新的治疗选择。

 

 

韩宝惠 教授

 

上海市领军人才、上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任

 

上海市优秀学科带头人

 

药物临床试验机构主任，国务院津贴获得者

 

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

 

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员

 

CSCO肿瘤血管靶向专委会主任委员

 

卫生部呼吸内镜培训基地主任

 

中国医师学会肿瘤专委会常委

 

中华医学生物免疫学会副会长

 

中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员

 

上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员

 

上海市抗癌协会第八届理事会副理事长

 

上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长

 

 

钟华 教授

 

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任

 

主任医师

 

博士研究生导师

 

国家自然科学基金 评审专家

 

中华医学会生物免疫学会理事会 理事

 

CSCO非小细胞肺癌 委员

 

上海市抗癌协会第八届理事会 理事

 

上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会 委员兼秘书

 

中国临床肿瘤协会会员

 

美国肿瘤临床协会会员等学术职务

 

以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究

 

主持国家自然科学基金3项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项

 

多次获得：

 

中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”

 

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